薬学講座（4）子宮がん治療の現場から～薬物療法の貢献と課題～
子宮がん治療の現場から
～薬物療法の貢献と課題～
～薬物療法の貢献と課題～
静岡赤十字病院産婦人科
日本がん治療認定医機構がん治療認定医 市川 義一
従来, 子宮がんは手術による摘出と放射線療法が治療の中心をなし, 化学療法などの薬物療法は再発治療などに限られていた. しかし, 現在では子宮頸がん（以下頸がん）に対して, 予防ワクチンの登場や放射線化学療法による根治的放射線療法予後の改善, 術後補助療法としての化学療法が注目されている. また, 子宮体がん（以下, 体がん）では, 高用量黄体ホルモン療法による妊孕能温存療法の試みや術後補助療法が世界的に放射線療法から化学療法にシフトしつつあるなど, 薬物療法が子宮がんの予防から治療予後の改善に至るまで幅広く用いられている.
1） 子宮頸がん
検診の普及や治療法の進歩により頸がん死亡率は低下してきたため, 「子宮がんは減っている」と誤認されるが, 頸がんは女性に発生するがんとしては乳がんについで2番目に多く, 20-30代では急激に増加している. 定期検診にて早期発見が可能だが, 上皮内癌-Ia1期に進展した場合, 少なくとも子宮頸部円錐切除術が必要である. 円錐切除術は妊孕能温存が可能だが, 術後の頸管短縮に伴い不妊症や早産, 前期破水などの周産期リスクが上昇することが明らかにされている.
近年, 頸がんの原因の99％は子宮頸部へのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の持続感染であることが解明された. 2009年には本邦においてもハイリスク型ＨＰＶ（16, 18型）に対する2価ワクチンが認可され, 頸がん全体の約80％の原因となるHPVを予防できる. 既に感染しているＨＰＶを排除することはできず, 初交前の女児への接種が望ましいが, 自然感染例の多くは自然治癒, 再感染を繰り返しながら持続感染に至るため, 性交開始後であっても再感染を防ぐことで一定の予防効果は期待でき, 若年女性に対して積極的な接種を啓蒙している.
Ia2期-II期の浸潤がんではリンパ節郭清を含む準広汎-広汎子宮全摘術または放射線化学療法が必要となる. 早期浸潤癌の治療成績は手術療法, 放射線化学療法ともほぼ同等だが, 治療に伴う合併症のプロファイルが異なる. 手術療法では卵巣機能の温存（腺癌を除く）, 性交能の温存（放射線療法では膣が萎縮し性交不能となることが多い）が可能であり, 放射線の晩発障害が懸念される20-40代前半の若年症例で選択されることが多い. また, Ia2-Ib1期に対して子宮頸部および傍子宮結合織, リンパ節を広汎子宮全摘術と同様に摘出し, 体部および卵巣を膣と縫合し妊孕能温存を図る広汎子宮頸部切断術（radical tracherectomy）も福音となっている. しかし, 排尿障害や下肢リンパ浮腫などを完全に防ぐことはできておらず, これらの合併症や手術侵襲を回避したい閉経前後から高齢の症例では放射線化学療法が選択される. 以前は放射線療法単独であったが, 1999年に化学療法を併用することで死亡率が30－50％減少したとの勧告があり, 放射線療法を行う場合にはCisplatinを中心とした化学療法を放射線とを同時併用することが標準治療となった.
広汎子宮全摘術例においてもリンパ節転移など再発高リスク群と判断された場合には補助療法として放射線療法が, 2000年頃からは放射線化学療法が施行されている. しかし, 放射線単独では遠隔転移が, 放射線化学療法群では重度腸閉塞などの亜急性期から晩発性の障害が高率に発生したため, 現在, 術後補助化学療法（パクリタキセル＋シスプラチンやイリノテカン＋ネダプラチン）を行う試みもなされているが現時点ではエビデンスは確立していない.
2） 子宮体がん
体がんは閉経前後や月経不順の長期持続などプロゲステロンに拮抗されないエストロゲンへの過剰暴露により発生する1型と, 子宮内膜からのde novo発がんによって生じる2型に分類される. 妊娠出産数の減少や食事の欧米化になどにより, 1型体がんの罹患率は年々増加かつ若年化傾向にある. 早期体がんの予後は比較的良好だが, 治療は第一に子宮および両側卵巣卵管の摘出, リンパ節の郭清を行うことにあり, 早期例であっても妊孕能の温存は難しく, 若年症例では治療により失うものは計り知れない.
ホルモン感受性のある1型体がんに対し, 高用量プロゲステロンを投与することで抗腫瘍効果があることは以前から知られ, Ｉa期体がんに対する高用量酢酸メドロキシプロゲステロン療法（ＭＰＡ療法）による妊孕能温存が試みられている. MPA療法は90％近い症例に奏効, 病変消失が得られるため若年体がんの一選択肢となりうるが再発率は約50％と高く, 再発までの期間の中央値は6ヶ月から1年でホルモン療法の反復や子宮摘出が必要となるため, あくまで妊娠出産のチャンスを得るための姑息的治療法との認識が必要である.
体がんも進行再発例では予後不良である. 術後の再発を減らすために様々な補助療法が行われ, 欧米では放射線療法が補助療法として用いられエビデンスが構築されてきた. しかし, 本邦では化学療法を選択する施設も多く, これまで治療エビデンスが乏しいまま施行されてきた経緯がある. しかし, 2002年に米国婦人科臨床試験グループＧＯＧからIII/IV期体がんに対するAP療法（doxorubicin＋cisplatin） vs 全腹部放射線照射の結果, 化学療法の優位性が示され, 日本の婦人科臨床試験グループJGOGの2033試験においてもhigh intermediate risk群に対する術後補助化学療法（CAP療法）が術後全骨盤照射群に比し優位である可能性が示された. また, ヨーロッパのPORTECからは2000年, 2004年に術後放射線療法施行群と未施行群のRCTにおいて, 術後補助放射線療法は局所再発を減少させるものの, 全生存率や死亡率に有意差を認められず, 副作用は明らかに増加したと報告し, これらの報告から体がんの術後補助療法における化学療法の有用性が広く認められるようになってきた.
しかし, 国内における体がん化学療法にはいまだ問題がある. それはもっともエビデンスのある化学療法レジメはAP療法とされている中で, 国内の9割近い施設において卵巣がんの第一選択薬であるTC療法（paclitaxel+carboplatin）が主に用いられている点である. もちろんTC療法が体がんに奏効するとの報告は多く, 有用なレジメであるが, TC療法が治療後再発や全生存期間を改善したとのphase III試験の結果は現時点ではなく, エビデンスレベルの低い中で多くの施設の治療選択が行われていることは問題である. この問題を解決し体がんの標準治療を確立すべく, 現在ハイリスク子宮体がんに対するAP vs TC vs DP（docetaxel+cisplatin）のradomized phase III試験（JGOG2043）が行われ, すでに780例中746例の症例登録がなされており, 結果が待たれるところである.
資料：「子宮がん治療の現場から ～薬物療法の貢献と課題～」（スライド）
※こちらのスライドは現在調整中です。もうしばらくお待ちください。
※本記事は、平成22年11月21日静岡県立大学で行なわれた、第19回薬学卒後教育講座（薬学部・静薬学友会主催）によるものです。
